飞检案例：山东博士伦福瑞达制药有限公司飞行检查缺陷分析与整改要点

2018年6月，国家药监局公布对山东博士伦福瑞达制药有限公司的飞行检查通报。检查组于2018年5月22日至23日实施合规检查，依据《医疗器械生产质量管理规范》及无菌附录，产品为医用透明质酸钠凝胶，共发现8项一般缺陷。山东省食药监局已责成企业限期整改。

一、案例概况：本次飞检查出哪些缺陷

8项缺陷全部为一般缺陷，以下按依据条款归并列示。

• 未设独立解析库（第十七条）：立体综合库房将包材、内标签、原材料等混存，未设单独解析库，内标签、PVC硬片、推杆等需解析产品放于立体库中。
• 沉降菌采样记录不全（第三十四条）：溶解间A级区2018年3月11日沉降菌测试记录中，没有培养基放置、收取的具体操作时间。
• 解析确认与残留限值缺依据（第三十五条）：方案规定解析3天测试残留量，2017年12月21日灭菌的PVC实际测试为12月28日；不能提供控制为2mg/g的依据。
• 生产记录与投诉分析缺陷（第五十条、第六十六条）：批号180410021批生产记录中设备清洗记录未体现设备名称；投诉反映产品有气泡2支，企业CAPA结论却为无质量缺陷。
• 传递窗与过滤器管理缺陷（无菌附录2.2.2、2.2.15）：净化区通往外界的物料传递窗未安装压差计；压缩空气过滤膜更换周期为3个月，而验证周期为6个月。
• 洁净环境监测培养时间未规定（无菌附录2.7.3）：2018年1月20日453#、456#采样点采样结束为当日13时10分，培养开始为1月23日，规程未规定转入培养时限。

二、缺陷对应的规范条款解读

第十七条要求不同用途、不同状态的物料分区存放，环氧乙烷解析有明确残留限值要求，与一般包材共用立体库会使解析条件难以稳定维持。第三十四条要求检验与验证记录真实完整可追溯，采样记录缺少培养基放置与收取时间将影响结果可信度。无菌附录三项条款分别要求传递窗压差监视、更换周期不超验证周期、样品及时转培养。

三、这些缺陷带来的质量与合规风险

医用透明质酸钠凝胶通常用于关节腔注射或眼科手术辅助，属直接进入人体组织的无菌产品。环氧乙烷残留量控制不当会刺激局部组织并引起炎症反应，企业既不能说明2mg/g限值的来源，又未按方案时间完成解析后测试。过滤膜实际更换周期短于验证周期，说明运行条件已偏离验证状态；传递窗缺压差监视，洁净区与外部之间形成压力失控通道。

四、监管处置措施与复产条件

通报的处理要求是：由山东省食药监局责成该企业限期整改，视情况跟踪复查，整改完成并经确认后上报国家药监局医疗器械监管部门；企业应对产品风险作出评估，发现安全隐患的依《医疗器械召回管理办法》予以召回。整改重点在于证据链补强，即重新评估并书面确定环氧乙烷残留量限值依据、按方案完成解析与残留量测试、建立样品转移至培养工序的时间控制要求。

五、同类企业可借鉴的自查与整改清单

1. 设立独立或物理隔离的解析区域，避免需解析产品与包材共用库位。
2. 对环氧乙烷残留量限值形成书面技术依据，解析与检测时间按方案执行。
3. 在批生产记录中明确清洗设备名称、编号与清洗参数。
4. 为洁净区与外界连通的传递窗加装压差监视并纳入监测记录。
5. 核对过滤器、滤膜的实际更换周期与验证周期，不一致时重新验证。
6. 在微生物监测规程中规定采样后至培养开始的最长时限。

该企业8项缺陷多为证据性缺陷，却直接决定安全性论证是否成立。对无菌类医疗器械而言，验证数据、监测记录与处置结论必须彼此印证。